餐後血糖與心血管疾病關係的再認識：血糖波動的危害與早期干預策略

餐後血糖與心血管健康息息相關。本文從餐後血糖動力學入手，梳理流行病學與分子生物學學證據，闡述餐後高血糖及血糖波動對心血管系統的危害，並探討盡早控糖的臨床意義與降餐後血糖的可行策略。

餐後血糖動力學分析

餐後血糖升高的影響因素相當複雜。碳水化合物經消化吸收後，首先通過肝臟進入外周循環，此過程一般在攝入碳水化合物後2～3小時內完成。正常人體內，糖的吸收可迅速抑制大部分（60%～90%）肝糖輸出，使餐後循環血糖升高得到緩衝；同時肌肉攝取葡萄糖的能力增強數倍，可迅速消耗大部分進入循環的葡萄糖。

對糖尿病患者而言，由於β細胞分泌胰島素功能缺陷或胰島素敏感性下降，肝糖生成受抑制的程度及肌肉攝糖能力的增強均有所減弱，導致進食後血糖呈不規則波動，形成瞬時尖峰及餐後高峰水平上升、持續時間延長，血糖波動幅度隨之增大。在進食速度快、食物中碳水化合物含量多、食物易於吸收（如液態甜食）等情況下，這種餐後血糖升高及波動尤為明顯。

餐後高血糖與血糖波動危害心血管系統

近十餘年來，多項流行病學研究比較空腹血糖與餐後血糖對心血管事件及死亡的影響，得到了相似的結論：餐後血糖的影響作用較空腹血糖更為明顯。

歐洲糖尿病流行病學及診斷標準研究（DECODE）納入歐洲10個醫療中心2萬餘名觀察對象（其中796例為糖尿病患者），依據口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）後2小時血糖及空腹血糖水平，將觀察對象分為糖尿病、糖調節受損及糖耐量正常者。在校正年齡、性別、體質指數、收縮壓、膽固醇、吸煙等因素後，評估其全因死亡、心血管死亡、冠心病及卒中發生率。結果顯示，在任何空腹血糖水平上，心血管死亡危險均隨負荷後2小時血糖水平升高而增加；負荷後血糖水平是心血管死亡及全因死亡的獨立預測因素，且空腹血糖的預測能力取決於負荷後血糖水平。隨後的亞洲糖尿病流行病學及診斷標準研究（DECODA）亦在亞洲人群中證實，負荷後2小時血糖對全因死亡及心血管死亡的預測能力優於空腹血糖。

在糖尿病病程進展及降糖藥治療過程中，血糖常出現較大幅度變化，這種波動的危害更大。意大利學者分別以穩定正常糖濃度（5 mmol/L）、穩定高糖濃度（20 mmol/L）及交替變化的糖濃度（5 mmol/L與20 mmol/L每24小時交替）培養人臍靜脈內皮細胞。2週後發現，三組細胞的蛋白激酶C（PKC）活性分別為基礎狀態的150%、350%及600%（P<0.001），提示波動性高糖較穩定性高糖更易激活PKC。此外，波動性高糖組的細胞凋亡增加最為顯著，內皮細胞內硝基酪氨酸（氧化應激指標）顯著增多，細胞間黏附分子1（ICAM-1）表達亦有所增加。上述試驗在分子水平揭示：當血管內皮細胞處於劇烈波動的糖環境時，其所受損害較持續性高糖環境更為嚴重。

冠心病患者合併高血糖的現狀

心血管疾病（CVD）位居人類死因之首。歐洲心臟調查對25個國家近5000例急診及擇期住院的冠心病患者進行血糖篩查後發現，71%的冠心病患者合併糖尿病或糖調節異常，其中糖耐量受損（IGT）者占32%，而單純空腹血糖升高（IFG）者僅占5%。中國心臟調查也發現，在3513例冠心病患者中，血糖異常總患病率達76.9%；在糖調節異常者中，IGT者為IFG者的6倍。這提示負荷後血糖升高是早期血糖異常的特徵，可通過OGTT檢出，應引起臨床醫師的高度重視。

盡早控制血糖有利於預防心血管併發症

2008年是糖尿病學界不尋常的一年，ACCORD、ADVANCE及VADT三項大型研究結果相繼公布，但均表明強化血糖控制在相當長時期內（3～6年）無法減少主要心血管終點事件及死亡的發生；ACCORD研究甚至因強化降糖組死亡率顯著升高而在3年半時被提前終止。

各方專家從不同角度分析後認為，大血管未獲益甚至死亡率增加的原因可能在於：受試者糖尿病病程長、血糖水平高、高齡、合併心血管疾病比例高、治療開始時糖化血紅蛋白（HbA1c）水平高，以及強化治療中頻繁發生低血糖及體重增加等。

然而，UKPDS和Steno-2兩項研究的後續隨訪卻顯示，前期強化血糖控制或多重危險因素干預在終止強化治療10年後，仍可逐漸或繼續顯現心血管益處，提示強化降糖及心血管多重危險因素干預存在「後續效應」（legacy effect）。中國大慶糖尿病預防後續研究也發現，早期對IGT患者進行6年生活方式干預，不僅可降低糖尿病發病率，其心血管保護作用在干預終止後14年內仍可顯現。這提示長期盡早控制高血糖可預防高血糖造成的心血管危害，且早期干預的最佳時機以IGT階段為佳。

降低餐後血糖的方法及其心血管益處

1型糖尿病患者可採用基礎聯合餐時胰島素注射方案；當餐後血糖仍控制不佳時，可加用口服藥物（如α-糖苷酶抑制劑）使碳水化合物緩慢吸收。對於2型糖尿病患者，有學者主張採用基礎聯合餐時的治療方針：基礎用藥為二甲雙胍、噻唑烷二酮類或長效胰島素，餐時加服格列奈類胰島素促泌劑和（或）α-糖苷酶抑制劑，在控制空腹血糖的基礎上強化降低餐後血糖。

以單純降低餐後血糖方法觀察心血管終點事件的研究為數不多。其中一項多中心研究（STOP-NIDDM）以阿卡波糖與安慰劑對照，評估阿卡波糖延緩IGT人群發生糖尿病的效果，同時觀察該藥對心血管事件的影響（次要終點）。該研究入選1429例IGT患者，平均觀察3.3年期間共有47例發生1次以上心血管事件，其中32例見於安慰劑組，15例見於阿卡波糖組[風險比（HR）0.51，P<0.026]。阿卡波糖降低心肌梗死風險的效果最為顯著（HR 0.09），同時可使新發高血壓相對危險降低34%。

期待ACE研究結果

阿卡波糖心血管評價（ACE）研究於2008年啟動，是一項隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照研究，主要目的在於評估阿卡波糖能否減少我國CVD合併IGT患者心血管事件的發生。由於IGT人群一般無臨床症狀，很少就診於內分泌科門診，而在CVD篩查中卻很常見，故ACE研究由心內科與內分泌科合作開展。

該研究計劃入選7500例IGT患者，分別給予阿卡波糖或安慰劑治療至少4年。主要終點為新發心血管事件（首次發生的心血管死亡、心臟復甦、非致死性心肌梗死及卒中），次要終點為新發糖尿病。研究預計於2013年結束，2014年公布結果。其結果將有助於糖尿病及其心血管併發症的預防以及冠心病的二級預防，並為控制IGT人群血糖及心血管疾病提供新思路和最佳策略。

名詞解析：什麼是空腹血糖？

空腹血糖一般指清晨醒後至早餐前的血糖，即在8～12小時無能量攝入狀態下的血糖濃度。按此定義，午餐前或晚餐前的血糖不能作為空腹血糖，只能稱為餐前血糖。若無能量攝入狀態持續超過12～14小時，且未進食早餐而於午餐前測定的血糖並非標準空腹血糖——飢餓時間過長可能導致部分個體發生低血糖，對糖尿病患者更不適合。即使不發生低血糖，其他升糖激素（如升糖激素（如腎上腺素、腎上腺皮質激素、胰高血糖素等）的不規律分泌，也會使糖代謝狀況複雜化，影響對空腹血糖的判斷。