郭曉蕙：妊娠合併糖尿病的管理——從診斷標準更新到胰島素治療策略

妊娠合併糖尿病包括孕前已患糖尿病合併妊娠與妊娠期糖尿病（GDM）兩類情況。隨著HAPO等大型研究的發布，妊娠期高血糖對母嬰的危害逐漸明晰，相關診斷標準與治療策略也不斷更新。本文圍繞GDM診斷標準的演變、嚴格血糖控制目標的設定以及胰島素治療的合理應用進行系統闡述。

妊娠糖尿病診斷標準降低

HAPO研究證實：高血糖明確影響妊娠結局

與糖尿病合併妊娠相比，妊娠期血糖升高對胎兒的影響長期存在爭議。為釐清妊娠期糖耐量異常達到何種程度會導致不良結局，「高血糖與妊娠不良結局（HAPO）」研究小組對來自9個國家、15個中心的25505例孕婦及其新生兒進行了調查。結果顯示，即使未達既往GDM診斷標準，妊娠期血糖升高仍對胎兒有明顯不良影響。

值得注意的是，HAPO研究中空腹血糖最高組受試者的血糖水平仍低於既往GDM診斷標準，但與空腹血糖最低組相比，該組孕婦所產新生兒的多項指標均顯著升高：出生體重＞第90百分位的發生率為26.3%對5.3%，首次剖宮產率為27.9%對13.3%，臨床診斷新生兒低血糖發生率為4.6%對2.1%，臍血C肽水平＞第90百分位發生率為32.4%對3.7%。

IADPSG與ADA相繼下調GDM診斷標準

基於上述證據，國際糖尿病與妊娠研究組（IADPSG）和美國糖尿病學會（ADA）先後於2010年和2011年更新了GDM診斷標準。新標準建議：在75 g口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）中，空腹血糖≥5.1 mmol/L、1小時血糖≥10.0 mmol/L或2小時血糖≥8.5 mmol/L三個診斷節點中，任意一點異常即可診斷GDM。

新標準同時更新了孕期及產後的糖尿病篩查流程：具有高危因素的孕婦應在首次產前檢查時採用普通糖尿病診斷標準，篩查孕前未發現的2型糖尿病；若結果正常，則於妊娠24~28周行75 g OGTT（2小時）篩查是否存在GDM；GDM患者應在產後6~12周篩查永久性糖尿病，若結果正常，此後至少每3年進行一次糖尿病篩查。

指南建議更嚴格控制妊娠期血糖

研究顯示，GDM與先兆子癇、大於胎齡兒、巨大兒、剖宮產及肩難產等母嬰併發症的發生密切相關，而規範治療GDM可顯著減少上述併發症。此外，GDM對後代的遠期健康亦有不良影響：長期隨訪發現，GDM母親所產大於胎所產大於胎齡兒在1歲時的體質指數、腰圍和腹部皮褶厚度均較大，且這一趨勢持續至4~7歲；至11歲時，GDM組大於胎齡兒的代謝綜合徵發生率顯著升高。

鑑於妊娠高血糖對母嬰的不良影響，2011年ADA指南建議的妊娠期血糖控制目標較普通糖尿病患者更為嚴格：

• GDM患者：空腹或餐前血糖≤5.3 mmol/L，餐後1小時血糖≤7.8 mmol/L，餐後2小時血糖≤6.7 mmol/L；
• 孕前已患糖尿病者：餐前、睡前及夜間血糖3.3~5.4 mmol/L，餐後峰值血糖5.4~7.1 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）＜6.0%；
• 同時須避免低血糖發生。

研究顯示，儘管正常孕婦在孕28~38周血糖逐漸升高，但38周時餐後血糖峰值仍低於6 mmol/L。妊娠期血糖控制目標正是基於正常孕婦妊娠期間的生理血糖水平制定，因此不必過分擔心控制目標過低。

盡早應用胰島素進行妊娠高血糖管理

尚無口服降糖藥獲批用於妊娠合併糖尿病

雖然已有一些國外研究證實格列本脲和二甲雙胍控制GDM患者血糖有效且安全，但格列本脲極易引發低血糖，磺脲類藥物與二甲雙胍均可通過胎盤，且尚未對兩藥用於GDM患者的遠期安全性進行追蹤觀察。迄今為止，中國國家食品藥品監督管理局（SFDA）尚未批准任何口服降糖藥用於妊娠期高血糖管理。胰島素是目前被證實可安全用於妊娠期血糖管理的藥物，也是唯一獲SFDA批准用於妊娠期間血糖管理的藥物。

盡早啟動胰島素治療使血糖達標

確診GDM後，可先行飲食控制和運動療法，並於飲食控制3~5天後測定24小時血糖（血糖輪廓試驗）。若血糖達標且無其他高危因素，可每週2次監測血糖直至分娩；若血糖不能達標，則應結合孕婦個體胰島素敏感性合理應用胰島素；若飲食控制後出現飢餓性酮症，增加熱量攝入後血糖又超標，也應開始胰島素治療。

對於孕前已患糖尿病的孕婦，現代觀點認為，幾乎所有原以單純飲食控制的糖尿病女性在妊娠期間均需應用胰島素；孕前服用口服降糖藥者，也應在計劃妊娠前停用口服降糖藥，改用胰島素治療使血糖達標後再懷孕，以改善妊娠結局，使母嬰均獲益。

門冬胰島素更適於妊娠期高血糖管理

依據GDM特點選擇適宜方案

妊娠期間，胎盤分泌的胎盤催乳素、孕酮、雌二醇等激素均有拮抗胰島素的作用，尤其在中晚期妊娠，隨著上述激素水平升高，拮抗作用增強，導致孕婦餐後血糖升高。即使是血糖正常的孕婦，與非孕期相比也存在空腹及餐前血糖偏低、餐後血糖偏高的現象，而GDM患者餐後血糖升高的特點更為突出。一項納入6例正常孕婦和10例GDM患者的研究顯示，無論妊娠早期還是晚期，GDM患者餐後血糖均高於正常孕婦，且以妊娠晚期尤為顯著。

由於妊娠期血糖代謝的特點主要表現為餐後高血糖，因此餐後血糖控制對妊娠期血糖管理更為重要。研究顯示，無論GDM患者還是孕前糖尿病合併妊娠者，與依據空腹血糖相比，依據餐後血糖調整胰島素治療方案可更好地改善血糖控制，並顯著降低巨大兒、新生兒低血糖和大於胎齡兒等不良妊娠結局的發生率。

另一方面，妊娠期血糖管理應在達到嚴格控制目標的同時避免低血糖發生。研究顯示，分別有71%和34%的1型糖尿病患者在妊娠期間發生有臨床症狀的中度或重度低血糖；經檢測，曾發生中度或重度低血糖的1型糖尿病患者比例可高達89%和75%。2型糖尿病患者妊娠期間總體低血糖事件少於1型糖尿病，但夜間低血糖風險與其相似。接受人胰島素治療的GDM患者無症狀低血糖發生率為63%，且大部分發生於夜間。

因此，妊娠期胰島素治療應力求模擬正常人體生理狀態下的胰島素分泌，既能更好地控制餐後血糖，又能減少低血糖發生。然而，目前廣泛應用的短效人胰島素起效較慢、作用時間較長，與正常人進餐後的胰島素分泌模式不完全相符，控制餐後血糖效果欠佳、低血糖風險增加，且需餐前30分鐘注射，降低了患者依從性。

門冬胰島素更好降低餐後血糖，低血糖發生率更低

一項國際性多中心、開放、隨機、平行對照研究顯示，與人胰島素聯合中性魚精蛋白胰島素（NPH）相比，接受門冬胰島素（諾和銳）聯合NPH治療的糖尿病合併妊娠患者餐後血糖增幅更小，整體、夜間和日間低血糖發生風險均較低，表明門冬胰島素可更好地控制餐後血糖，且低血糖風險較低。北京大學第一醫院的一項研究亦顯示，與人胰島素相比，門冬胰島素能更快地使餐後2小時血糖達標，且低血糖發生率顯著降低。

門冬胰島素改善妊娠結局

就妊娠結局而言，研究顯示，與人胰島素相比，門冬胰島素可降低不良妊娠結局發生率（嬰兒夭折率8.9%對12.1%，先天畸形率4.3%對6.6%），提高足月產比例（72.8%對60.9%）及成功分娩率（87.3%對79.4%），從而改善妊娠轉歸。此外，門冬胰島素不通過胎盤，分娩時臍帶血胰島素水平為零，母體和臍帶血胰島素抗體水平與接受人胰島素治療的孕婦相似。

門冬胰島素應用更便捷

研究顯示，門冬胰島素的峰值出現時間與餐後血糖高峰一致，克服了短效人胰島素需餐前30分鐘給藥的不便；即使餐後15分鐘注射，也能達到人胰島素餐前15分鐘注射的控糖效果，有利於提高患者依從性。

盡早應用門冬胰島素獲益更大

另一項研究探討了門冬胰島素的啟動時機。結果顯示，與妊娠早期才啟動治療相比，妊娠前即開始門冬胰島素治療的糖尿病患者在妊娠前半期、後半期和產後的重度低血糖發生率均更低；且與短效人胰島素相比，妊娠前使用門冬胰島素的患者妊娠前、後半期重度低血糖發生率也更低，提示應盡早啟動門冬胰島素治療。

小結

綜上，妊娠合併糖尿病的管理應遵循「早篩查、早診斷、早治療」的原則：依據更新的診斷標準及時識別GDM，採取比普通糖尿病患者更嚴格的血糖控制目標，優先選用安全性與有效性得到驗證的胰島素治療，並盡早啟動門冬胰島素，以更好地控制餐後血糖、減少低血糖發生，最終改善母嬰結局。