1型糖尿病與自身免疫性疾病的比較遺傳學：從基因組掃描到共同致病通路

1型糖尿病是一種典型的自身免疫性疾病，由複雜的遺傳與環境因素相互作用所引起。與許多自身免疫性疾病類似，1型糖尿病以免疫調節紊亂為特徵，而這種紊亂往往在明顯臨床發病之前便已存在。

人類及其相應動物模型的1型糖尿病，均與主要組織相容性複合體（MHC）的特定等位基因密切相關，而這些等位基因同時也影響機體對感染性疾病的易感性與抵抗性。隨著全基因組掃描技術的應用，研究人員發現多個非MHC位點亦與1型糖尿病相關，這些位點目前被賦予臨時名稱：IDDM1至IDDM15。值得注意的是，許多臨時位點的遺傳定位與其他自身免疫性或感染性疾病的位點共存或重疊，這提示臨床上表現各異的自身免疫性疾病，在病因學上可能擁有共同的通路。

一、1型糖尿病的研究手段

1型糖尿病的遺傳學研究手段主要可分為兩大類：傳統的候選基因方法，以及近年興起的反向遺傳學方法。

候選基因方法

候選基因方法目標明確、邏輯清晰，通常聚焦於少量基因、蛋白質，以及信息含量豐富且具有重要生物學意義的信號通路。這種直接的研究策略較適合用於分析晚期活動性疾病。

反向遺傳學方法（基因組掃描）

較新的反向遺傳學方法則採用覆蓋整個人類基因組的大量多態性標記物，對患病同胞對或多個患病成員的家族進行廣泛的基因組掃描。基因組掃描方法已被廣泛應用於分析常見的複雜多基因病，包括多種自身免疫性疾病和感染性疾病，並延伸至複雜人類疾病的動物模型研究。

基因組掃描已鑒定出相當數量具有統計學意義的1型糖尿病候選易感位點，其中既包括MHC，也涵蓋眾多非MHC候選位點。類似的研究成果也在其他複雜的自身免疫性／感染性疾病中得到證實。然而需要指出的是，在包括1型糖尿病在內的一般自身免疫性疾病研究中，尚未發現經基因組掃描確定的候選位點（特異的非MHC基因）是遺傳連鎖的根本來源。

二、自身免疫疾病位點的共存：正在形成的模式

近期研究發現，1型糖尿病部分臨時位點的位置與其他自身免疫性／感染性疾病的位點共存或重疊。這一現象支持以下假說：如同MHC一般，這些臨時位點可能攜帶對正常免疫功能至關重要的共同易感基因或生化途徑；這些基因或途徑可能在不同自身免疫性疾病的免疫調節紊亂發生中發揮作用，且此類紊亂可能在明顯臨床症狀出現之前即已啟動。

以IDDM2為例，該位點位於染色體11p15.5，而系統性紅斑狼瘡（SLE）、強直性脊柱炎、哮喘和多發性硬化的相關位點也恰好落在同一位置。位於11p15.5的候選基因正是胰島素基因本身——在胰島素基因5′端，同向重複序列可變數（VNTR）的多態性已被證實與1型糖尿病相關。多種自身免疫性疾病在此位點上的共存提示，無論最終確認IDDM2位點的確切基因為何，它都可能在自身免疫的發展進程中扮演廣泛的角色。

目前所確定的1型糖尿病大多數（15/17）臨時位點，都與其他自身免疫性疾病或傳染性疾病的位點共存或重疊。有學者提出，這種位點共存的現象可能源於共同的生物學通路——無論在人類疾病還是動物模型中，凡與自身免疫或感染性疾病相關者，都可能利用這條通路。

三、亞表型的重要性

在某些情況下，將基因組掃描應用於自身免疫性疾病的動物模型時，籠統的疾病表型可被分解為由單個位點分別控制的、互不相關的亞表型。這類分析在人類研究中難以實現，但位於特定位點的亞表型，可為該位點上候選基因的功能意義提供潛在線索。換言之，動物模型中的亞表型為複雜自身免疫疾病表型中的各個位點提供了更豐富的功能特徵，並可能在探索人類1型糖尿病特定位點的候選基因時提供有益的生物學信息。

最近，Concannon等人利用位於人類染色體1q的D1S1617標記，確定了1型糖尿病的一個新位點（最大LOD值=3.31）。這一位點與SLE位點及強直性脊柱炎位點共存。三種自身免疫性疾病在同一位置的共存提示，該位點可能與調控抗體水平的定量調節途徑有關，並可能決定這三種疾病的最終表型。跨物種、跨病種的比較分析，尤其是在亞表型層面上的分析，可能有助於闡明每個位點的生物學基礎。

四、借鑑腫瘤生物學的通路分析思路

腫瘤的發生被認為起源於環境與遺傳因素的複雜共同作用，通常涉及一系列關鍵通路上的基因發生生殖細胞突變或體細胞突變，而這些通路部分與細胞生長調控有關。廣泛表達基因的突變，結合組織特異性通路的改變，最終形成某一特定腫瘤類型的完整表型。

複雜的自身免疫性疾病在某種程度上可類比於腫瘤：兩者都涉及環境觸發因素作用於一套複雜且相互作用的易感基因。1型糖尿病與其他自身免疫性疾病／傳染病之間臨時位點的重疊表明，在某些情況下，共同途徑可能部分參與了臨床表現不同的自身免疫性疾病的病因學；而環境因素、遺傳位點的亞組或遺傳以外的機制，則可能決定疾病的類型或靶組織特異性。

五、對未來1型糖尿病研究的啟示

目前，1型糖尿病的遺傳學基因組分析已明確了15個以上具有不同統計學意義的臨時位點，下一步的任務是確定每個遺傳間隔的生物學意義。自發現1型糖尿病與MHC相關至今已逾二十年，儘管科學界對MHC的生物學特性已有深入了解，但MHC與1型糖尿病之間關係的確切生物學原理仍不清楚。

多種自身免疫性疾病位點共存的可能基礎包括：①相同基因的相同等位基因；②相同基因的不同等位基因；③緊密連鎖的一組功能相關基因中的不同成分。當然，就任何特定位點而言，不同自身免疫性疾病位點的共存也可能純屬巧合。然而，同一家系中不同自身免疫性疾病的家族性聚集、不同自身免疫性疾病（包括1型糖尿病）在同一個體身上同時出現，以及不同自身免疫性疾病擁有相同的臨床參數等現象，都提示自身免疫性疾病／感染性疾病可能享有相同的生物學基礎。總而言之，包括1型糖尿病在內的自身免疫性疾病候選位點的共存與重疊提示：在某些情況下，共同的生物學途徑可能同時參與1型糖尿病及其他臨床上不同的自身免疫性疾病的發病過程。