糖尿病是否會遺傳給下一代，是許多患者與家屬最關心的問題之一。事實上，遺傳因素在第1型與第2型糖尿病的發病過程中都扮演重要角色，但兩者的遺傳模式與風險程度有明顯差異。以下將從遺傳學角度，深入解析糖尿病的遺傳機率與相關基因機制。
第1型糖尿病的遺傳機率
遺傳對第1型糖尿病的發病具有一定作用。針對單卵雙胞胎的長期追蹤研究顯示，發生糖尿病的雙生一致率可達50%。然而，從父母到子女的垂直傳遞率卻相當低——若雙親中僅一人罹患第1型糖尿病，其子女患病的風險率僅為2%～5%。
HLA基因與遺傳易感性
遺傳學研究顯示，第1型糖尿病是多基因、多因素共同作用的結果。迄今已發現與發病相關的基因位點至少有17個，分布於不同的染色體上。目前認為，人類組織相容性抗原（HLA）複合物是決定第1型糖尿病遺傳易感性最重要的因素。
90%～95%的第1型糖尿病病人攜帶HLA-DR3、DR4或DR3／DR4抗原，兩者高度相關；但值得注意的是，HLA-DR3、DR4抗原攜帶族群中僅有0.5%會發病，顯示HLA-DR3、DR4只是第1型糖尿病發生的背景條件，而非充分條件。
HLA-DQ位點則是第1型糖尿病易感性的主要決定因子：
- HLA-DQ β鏈第57位若為天門冬胺酸，屬於抵抗基因；若為纈胺酸、丙胺酸或絲胺酸等，則為易感基因。
- HLA-DQ α鏈第52位若為精胺酸，則對第1型糖尿病具有易感性。
當細胞表面同時表現DQα52精胺酸純合子（DQα52Arg+）與DQβ57非天門冬胺酸純合子（DQβ57Asp−）時，患病的相對風險最高。此外，近年研究還發現HLA某些其他位點的基因，如TNF-β基因與熱休克蛋白70（heat shock protein 70, HSP70）基因，以及某些非HLA基因的多態性，也與第1型糖尿病易感性有關。
第2型糖尿病的遺傳機率
遺傳因素在第2型糖尿病病因中的重要性更甚於第1型糖尿病：
- 單卵雙胞胎同患第2型糖尿病的一致率高達90%；
- 雙親中一人患第2型糖尿病，其子女患病風險率為5%～10%；
- 父母均患病者，其子女中5%患有糖尿病，12%有糖耐量減低（IGT）。
多基因多環境因素複合病的四大特徵
大多數第2型糖尿病屬於由多個基因及環境因素共同參與的多基因多環境因素複合病（complex disease），具有以下特點：
- 參與發病的基因在一個以上；
- 各參與基因的作用程度不同，起主要作用者為主效基因（major gene or master gene），作用較小者為次要基因（minor gene），即各基因對糖代謝的影響程度不一，且基因之間可呈正性或負性交互作用；
- 不同患者的致病易感基因種類不同，非糖尿病者也可能帶有致病易感基因，只是負荷量較少；
- 各個致病易感基因作用於不同的糖代謝環節，因而賦予糖尿病異質性。
胰島β細胞功能缺陷（胰島素分泌不足）
胰島β細胞功能缺陷與胰島素抵抗是第2型糖尿病的兩大基本特徵。研究可能導致這兩方面改變的候選基因突變或表達異常，是探討第2型糖尿病遺傳因素的重要途徑。與胰島β細胞功能障礙相關的因素包括：
- 葡萄糖激酶缺陷；
- 葡萄糖轉運蛋白（GLUT2）數量減少或活性降低：使肝臟葡萄糖攝取減少（肝胰島素抵抗）、肝糖輸出增加，同時降低β細胞胰島素的分泌；
- 線粒體缺陷；
- 胰島素原加工障礙：胰島素原在胰島β細胞的β顆粒內，經前激素轉化酶2和3以及羧肽酶作用，脫去C肽分子兩側的兩個胺基酸殘基（Arg31-Arg32與Lys64-Arg65），分解出等克分子的胰島素和C肽。此加工過程一旦障礙，將導致胰島素生成減少及高胰島素原血症，而後者的生物學活性遠低於胰島素；
- 胰島素結構異常：部分家系存在胰島素基因（染色體11p）點突變，產生變異胰島素（mutant insulin），其生物活性低下；
- 胰澱粉樣胜肽（islet amyloid polypeptide, IAPP，又稱胰澱素amylin）沉積：這是由胰島β細胞產生的一種激素，由37個胺基酸殘基組成，與胰島素共同存在於β顆粒內並一同分泌。40%～90%的第2型糖尿病病人胰島中有澱粉樣物質沉積，進而影響β細胞合成與分泌胰島素。
胰島素抵抗
導致胰島素抵抗的主要因素包括：
- 葡萄糖轉運蛋白：除前述GLUT2缺陷可引起肝胰島素抵抗外，GLUT4存在於肌肉和脂肪細胞，在胰島素作用下轉移到細胞表面，加速葡萄糖的易化轉運；其數量減少或活性降低，可導致受體後胰島素抵抗；
- 胰島素受體：胰島素與受體α亞基結合後，激活酪胺酸激酶，刺激β亞基酪胺酸殘基磷酸化，從而傳遞胰島素的多種生物效應。編碼α和β亞基的基因均位於染色體19p，目前已鑒定出近40種突變，可造成不同部位的受體或受體後胰島素抵抗。
病因已闡明的特殊類型：MODY與變異胰島素症候群
目前病因和發病機制已基本闡明者，包括MODY（青年發病的成人型糖尿病）與變異胰島素症候群。胰島素基因點突變的位置不同，所編碼的變異胰島素也不同（現已發現5種變異胰島素），其生物活性顯著低下，可導致不同程度的糖代謝紊亂。不過，絕大多數第2型糖尿病的遺傳學病因至今仍未完全明確，仍有待進一步研究釐清。
