脂毒性：糖尿病多器官損害的幕後推手

什麼是脂毒性？

脂毒性是糖尿病發病的重要原因之一。當營養過量時，脂肪細胞增大並出現功能異常，對胰島素的抗脂解作用減弱，導致游離脂肪酸（FFA）增多；同時，增大的脂肪細胞儲脂能力下降。當脂肪過多、超出儲備能力時，多餘的甘油三酯（TG）便會分流至肝臟、肌肉及胰島細胞，引發外周胰島素抵抗和胰島素分泌功能障礙，這就是所謂的「脂肪異位沉積」與「脂毒性」。那麼，脂毒性對機體其他重要組織又有哪些影響呢？

脂毒性危及心臟功能

在糖尿病諸多慢性併發症中，糖尿病性心臟病危害最大。近年研究發現，在血糖尚未明顯升高的胰島素抵抗階段，心臟功能已受到損害，且這種心功能受損可能與高FFA血症所致的心肌異位脂質沉積有關，具體機制尚不十分清楚。動物實驗顯示，高脂飼養20週後，實驗組大鼠體重明顯高於正常組，內臟脂肪與體重比也顯著增高。

心肌異位脂質沉積如何損害心臟？

心肌異位TG增加導致心臟功能受損的機制，推測可能與氧化應激、慢性炎症、心肌細胞凋亡及心肌局部腎素—血管緊張素系統（RAS）激活有關。進一步研究證實，脂毒性確實能激活心臟局部RAS系統。而採用吡格列酮後可逆轉脂毒性的作用，提示吡格列酮改善高脂飼養大鼠心臟功能的機制，可能與降低血中FFA水平、減輕心肌TG異位沉積、下調心肌RAS系統相關基因表達有關。

脂毒性損傷視網膜

糖尿病視網膜病變是糖尿病最嚴重的併發症之一，也是致盲的重要原因。目前認為其發生與高血糖密切相關。然而值得追問的是：在高血糖出現之前，視網膜微血管損傷是否早已啟動？是否另有其他因素參與其中？

流行病學研究顯示，在血糖正常的人群中，單純脂代謝紊亂可能與視網膜微血管損傷的發生有關，但長期缺乏脂毒性直接引發視網膜微血管損傷的證據。動物實驗中，大鼠經高脂飼養32週後體重明顯增加，並存在明顯的外周胰島素抵抗。針對視網膜的進一步研究發現：動脈旁毛細血管網分布紊亂；內皮細胞增多、周細胞減少，周細胞與內皮細胞比例降至0.483，提示已出現早期視網膜微血管損傷。

已知FFA是大血管內皮損傷的重要啟動因素之一，那麼它在視網膜微血管損傷中扮演什麼角色？研究提示，缺氧可能是脂毒性視網膜病變的重要發生機制之一。本研究還發現，經吡格列酮干預後，動脈旁毛細血管網分布趨於規則，內皮細胞增生及周細胞減少的現象均有好轉。因此，吡格列酮能改善視網膜微血管損傷，可能與其降低循環中FFA水平、改善視網膜毛細血管缺氧有關。

脂毒性影響腎功能

糖尿病腎病是糖尿病最常見的微血管併發症之一。近年大量研究證實，肥胖同樣可引起腎損害，並促進蛋白尿生成，其中脂毒性作用備受關注。研究發現，高脂組大鼠在實驗32週後存在明顯腹型肥胖及外周胰島素抵抗，24小時尿白蛋白總量比正常組增加0.80μg/ml，說明長期高脂飲食確實會導致尿微量白蛋白增加。腎臟病理檢測發現，高脂組大鼠腎小球體積增大、腎小球毛細血管袢略顯僵硬、系膜基質增生，提示已出現早期腎臟微血管損傷。

脂毒性所致腎臟微血管內皮損傷的機制目前尚不十分清楚。有研究表明，糖尿病大鼠腎臟肌酐清除率下降、蛋白尿增加，可能與腎組織VEGF（血管內皮生長因子）表達增加相關。本研究採用免疫組化檢測發現，高脂飼養組大鼠腎臟中VEGF蛋白表達明顯增加，定量PCR結果也證實腎臟VEGF mRNA表達同樣上調；此外，高脂組大鼠腎臟ICAM-1表達亦明顯增加。目前國內外尚缺乏長期高脂飲食所致腎損傷與VEGF及ICAM-1表達增高之間的直接證據報道，相關機制仍需進一步研究。

結語：重視脂毒性，讓預防前移

總而言之，脂毒性對機體的影響十分複雜且涉及多個層面，可造成心臟、視網膜、腎臟等多器官損害，應引起大家的高度重視。預防脂毒性不僅可以把糖尿病的預防前移，還能把糖尿病血管併發症的預防前移，對改善患者長期預後具有重要意義。