糖化血紅蛋白（HbA1c）：從血糖監測標志物到糖尿病診斷標準

糖化血紅蛋白（HbA1c）是臨床上評估長期血糖控制狀況的核心指標，如今更已成為糖尿病診斷與篩查的重要工具。本文將回顧HbA1c的發現歷程、形成機制，以及它如何從一項實驗室觀察逐步發展為全球通行的糖尿病診斷標準。

發現歷程：HbA1c與糖尿病的相關性

HbA1c的首次發現

20世紀60年代初，美國科學家胡伊斯曼（Huisman）和邁林（Meyering）首次以色譜法證明了糖化血紅蛋白的存在。隨後，布克金（Bookchin）和蓋洛普（Gallop）等學者進一步證實，糖化血紅蛋白是血紅蛋白β亞基N端與1個己糖相連所構成的糖蛋白。

與糖尿病的關聯

伊朗科學家拉赫巴爾（Rahbar）報道了糖尿病患者糖化血紅蛋白升高的現象。1976年，邦恩（Bunn）等發現糖尿病時升高的糖化血紅蛋白主要是HbA1c；同年，凱尼格（Koenig）等證實HbA1c水平與空腹血糖濃度相關。1977至1984年間，大量研究進一步驗證了這一現象。

形成機制

研究證實，HbA1c是血液中的葡萄糖與紅細胞內血紅蛋白經非酶促反應形成的穩定糖基化產物。其形成過程分為兩步：首先，血紅蛋白β亞基N端的缬氨酸與葡萄糖的醛基發生加成反應，快速形成不穩定的中間產物醛亞胺（此反應迅速且可逆）；隨後，該中間產物或解離，或經Amadori分子重排形成具有醛酮結構的HbA1c（此過程緩慢且不可逆）。HbA1c一旦形成，便伴隨紅細胞約120天的整個生命周期存在，其水平與血糖濃度成正比。

動力學特征與監測價值

對HbA1c隨血糖變化的動力學研究顯示，HbA1c從初始水平達到50%的穩定狀態約需30天；第31～60天、61～90天及91～120天期間的平均血糖水平，對最終HbA1c值的影響力依次為25%、15%和10%。因此，檢測HbA1c即可反映糖尿病患者過去120天內的總體血糖控制狀況。

臨床應用：HbA1c用於糖尿病診斷

傳統診斷方法的局限

傳統的糖尿病篩查和診斷基於血糖水平的變化，主要方法包括空腹血糖（FPG）、隨機血糖以及口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）等。而以HbA1c診斷糖尿病，則是建立在血糖水平與長期並發症之間的關系之上。

1997年專家委員會的重新審視

1997年，國際糖尿病診斷與分類專家委員會重新審視了糖尿病診斷的基礎，依據三項具代表性的人群隊列流行病學研究數據，分別針對埃及人群（1018例）、Pima印第安人（960例）和美國國家健康與營養調查（NHANES）人群（2821例）。這些研究均以眼底照相或檢眼鏡直接檢查法評估受試者的糖尿病視網膜病變（DR），並同時測定空腹血糖、OGTT試驗2小時血糖（2hPG）及HbA1c。

結果表明，當血糖低於某一水平時，DR患病率很低；一旦高於該水平，DR患病率即呈線性顯著增加。無論採用哪種血糖檢測方法，在每個人群中DR患病率開始上升時對應的十分位數均相同，且三個人群中DR增加的血糖閾值也相似。這些數據明確顯示了血糖水平與DR風險之間的相關性，從而取代了以往以出現有症狀糖尿病的血糖值作為診斷依據的觀念。不過，1997年的報告雖然考慮了相關選項，但並未建議將HbA1c用於糖尿病診斷，部分原因在於當時HbA1c檢測尚未標准化。

標准化進展與2009年國際推薦

需要指出的是，HbA1c作為糖尿病診斷和篩查指標，均基於流行病學調查結果，以及各實驗室測定結果具備可比性的前提。隨著以美國、瑞典、日本為代表的國家在HbA1c檢測標准化方面取得進展，加上國際臨床化學與醫學實驗室聯盟（IFCC）全球標准化工作的不斷完善，2009年國際專家委員會正式推薦採用HbA1c診斷糖尿病。在權衡誤診糖尿病的不良後果與花費，以及未能及時診斷所帶來的較輕微臨床後果之後，該委員會推薦以HbA1c≥6.5%作為非妊娠糖尿病的診斷標准。

ADA與WHO的正式采納

2010年，美國糖尿病學會（ADA）充分肯定國際專家委員會的建議，正式將HbA1c列為糖尿病診斷標准之一，診斷切點定為≥6.5%。同時，ADA建議將HbA1c介於5.7%～6.5%的人群歸類為「糖尿病高危人群」，此類人群罹患糖尿病和心血管疾病的風險均升高，應通過改善生活方式降低發病風險。

2011年，世界衛生組織（WHO）發布《應用糖化血紅蛋白診斷糖尿病》咨詢報告，正式推薦在有條件的地區採用HbA1c診斷糖尿病，診斷切點同樣為≥6.5%，並建議對於HbA1c<6.5%的個體，不能排除經血糖檢測確診糖尿病的可能。

目前，在美國、歐洲、澳洲及日本等國家和地區，HbA1c既是糖尿病的監測指標，也是糖尿病的診斷與篩查指標，在糖尿病全程管理中發揮著不可替代的作用。