基因技術在糖尿病診治中的應用：線粒體基因突變糖尿病與MODY的診斷及治療展望

郭振奎、李新華｜中華醫學研究雜誌 2004年5月 第4卷 第5期

前言

隨著分子生物學技術的出現與發展，糖尿病分子遺傳學研究進展迅速。其中最引人注目的成果，是從基因水平上發現了線粒體基因突變所致糖尿病^[1]，以及青少年起病的成人型糖尿病（MODY）^[2]。這兩類單基因糖尿病的確認，已成為近年來糖尿病研究領域的熱點。

糖尿病的分類與遺傳背景

在全部糖尿病患者中，約有5%～10%為1型糖尿病，2型糖尿病約占90%。目前尚未在1型糖尿病患者中發現特異性致病基因，但存在多基因易感性。2型糖尿病則是一種多因素疾病，既與遺傳因素密切相關，又受環境因素影響，且遺傳因素在其發生與發展過程中起著非常重要的作用。

線粒體基因突變糖尿病和MODY正是在2型糖尿病人群中發現的單基因缺陷疾病。世界衛生組織（WHO）新的糖尿病分類方法已將它們劃歸為「其他特殊類型糖尿病」。

線粒體基因突變糖尿病的臨床特點

線粒體基因突變糖尿病主要具有以下四大臨床特徵：

1. 母系遺傳：家庭內女性患者的子女均可能患病，而男性患者的子女均不會得病；
2. 神經性耳聾：常伴不同程度的聽力障礙；
3. 不典型2型糖尿病表現：患者多消瘦，多在45歲以前起病，胰島β細胞功能逐漸減退，自身抗體陰性；
4. 合併其他線粒體疾病：常伴線粒體腦病、線粒體肌病、心肌病變等。

MODY的臨床特點

MODY（青少年起病的成人型糖尿病）具有以下典型特徵：

1. 呈常染色體顯性遺傳，有3代以上家族史；
2. 通常在25歲以前發病；
3. 至少2年不需使用胰島素治療；
4. 無酮症傾向；
5. 存在胰島素分泌缺陷。

目前研究顯示，MODY至少由6種不同的基因突變引起，其中1個基因編碼葡萄糖激酶（GCK），其餘5個基因編碼轉錄因子。MODY1至MODY6分別由HNF-4α、GCK、HNF-1α、IPF-1、HNF-1β、NEUROD1/BETA2基因突變所致。臨床上經常可以見到有家族遺傳史的糖尿病患者，但中國大陸地區至今尚未發現從分子水平上證實的MODY大家系，這一現象成為許多內分泌專家學者密切關注的焦點。

基因診斷技術的成熟應用

利用分子生物學方法從基因水平診斷單基因突變糖尿病的技術已經成熟，甚至只需一滴血即可完成基因檢測。最新的生物芯片技術更能在2秒內從300萬種基因中找出一個變異基因，使人們能夠更加迅速、準確、高效地破譯遺傳密碼，為更大規模地篩查糖尿病提供了可能性。

基因治療的研究與展望

基因治療是指採用基因工程技術，將正常的外源基因及其調控序列導入該基因已發生突變而呈缺陷狀態的遺傳病患者體內，並使導入的基因發揮作用，以糾正或改善患者的症狀。由於技術上的種種限制，目前糖尿病的基因治療仍處於實驗室階段，尚未正式進入臨床應用。但可以堅信，隨著分子生物學技術的不斷發展和完善，運用基因工程技術徹底根治糖尿病的時代已經為期不遠。

參考文獻

1. 郭振奎，王秀榮，張亞中，等．一家系五例線粒體基因突變糖尿病患者報道．中華內分泌代謝雜志，2000，16:130-131.
2. 董艷．MODY的分子機制和臨床研究進展．國外醫學·內分泌學分冊，2003，23:240-242.

作者單位：250062 山東省內分泌代謝病研究所暨醫院
（收稿日期：2004-04-10）