鈣激活蛋白酶-10（CAPN10）基因突變與第二型糖尿病的關聯性

美國研究人員在《自然遺傳學》（Nature Genetics）雜誌發表的研究指出，編碼半胱氨酸蛋白酶「鈣激活蛋白酶-10」（calpain-10，CAPN10）的基因若發生突變，至少會增加兩種族群罹患第二型糖尿病（Type 2 Diabetes）的易感性。這項發現為糖尿病的遺傳研究開啟了全新的方向。

基因定位與篩選過程

以往的研究已將墨西哥裔美國人及其他族群的第二型糖尿病易感基因定位於第2號染色體，並發現該基因與第15號染色體上的另一個基因具有協同作用。伊利諾州芝加哥大學的Graeme I. Bell博士及其研究團隊，針對患有第二型糖尿病且無親屬關係的墨西哥裔美國人，進行全基因組範圍的廣泛篩選以尋找致病基因，最終鎖定了一個存在明顯突變的短區域。

單核苷酸多態性分析結果

在單核苷酸多態性的檢測中，研究人員發現只有位於CAPN10區域內的基因始終與糖尿病呈現相關性。其中一種特殊的單體型會使不同族群罹患第二型糖尿病的風險顯著上升：

• 墨西哥裔家族：風險增加2.80至3.58倍
• 芬蘭裔家族：風險增加2.55倍
• 德裔家族：風險增加4.97倍

然而，研究同時指出，這些遺傳危險因素在墨西哥裔美國人中僅佔族群相關危險性的14%，在歐裔美國人中則僅佔4%，顯示其整體影響力仍屬有限。

嶄新的病理生理途徑

研究者表示：「我們沒有預料到CAPN10區域的遺傳變異會影響第二型糖尿病的易感性。研究結果顯示，有一條新的途徑參與了糖尿病的病理生理過程，這條途徑除了鈣激活蛋白酶-10本身之外，還包括它的底物、抑制劑和激活劑。」

研究者的反思

參與本研究的Nancy J. Cox博士接受訪問時坦言：「這項研究顯然相當複雜，我們還有很多工作要做。不過，像這樣的基因，你總會希望透過定位克隆的方式將它找出來。在研究開始之前，我們從未想過鈣激活蛋白酶會成為糖尿病易感基因的候選者。」

學界評價

波士頓哈佛醫學院的David Altshuler博士及其同事在相關評論中寫道：「這項研究是十年來克隆多基因疾病致病基因的重要里程碑，不僅確立了定位克隆在尋找致病基因上的價值，同時也為糖尿病研究人員提出了一個令人振奮且值得深入探索的假設。」

賓夕法尼亞州立大學的Kenneth M. Weiss博士與紐約哥倫比亞大學的Joseph D. Terwilliger博士則在評論中提出保留意見：「對上述觀點當然會有異議。我們認為，從一般的因果關係來看，遺傳因素不太可能完全解釋這些疾病。相反地，我們有可能被生物學事實所挫敗——其中包括多種尚未為人所知的致病因素，而這些因素往往被人們忽視。生物特性是透過干擾耐受進化機制而演變的，某些在人類繁衍之後很長時間才表現出來的特性，無法用傳統的宿命論觀點簡單解釋為遺傳所致。」

結語

這項發表於2000年10月《自然遺傳學》雜誌的研究，首次將CAPN10確立為第二型糖尿病的易感基因之一，為複雜性疾病的基因研究樹立了典範，也為日後探索糖尿病的分子機制奠定了重要基礎。