在2型糖尿病患者中，肥胖者約占40.2%～85%，其中伴有高胰島素血症者更高達90%。胰島素水平升高的人容易產生飢餓感，脂肪細胞攝取糖分的能力增強，脂肪合成速度加快，極易導致體重增加甚至肥胖。而肥胖又會降低人體對胰島素的敏感性，促使機體代償性地分泌更多胰島素，由此形成惡性循環。這正是2型糖尿病患者中肥胖者居多的主要原因。
在臨床上，肥胖的2型糖尿病患者在發病初期通常具有以下特點：年齡多在40歲左右，胰島分泌功能尚好，胰島素和血脂水平較高，且常合併脂肪肝。由於此類患者的病理改變主要是胰島素抵抗（即胰島素作用的靶器官對胰島素的敏感性及反應性降低或喪失），治療時應首選胰島素增敏藥和二甲雙胍。一旦需要使用胰島素治療，其用量往往較大，且常需聯合應用胰島素增敏藥。
相比之下，非肥胖的2型糖尿病患者的病理改變主要是胰島素分泌不足，應用胰島素的目的在於補充不足，因此用量較小，一般無需聯合胰島素增敏藥。
飲食療法對肥胖的2型糖尿病患者至關重要。患者應堅持低糖、低脂的飲食原則，控制總熱量攝入，同時保證營養均衡。可按標準體重計算每日總熱量，並使碳水化合物占總熱量的60%、蛋白質占20%、脂肪占20%，膳食纖維的攝入量宜達到碳水化合物攝入量的1/3。
需要特別提醒的是，切勿採取「嚴控主食、放寬副食」的錯誤做法，以免引發飢餓性酮症。
從某種意義上說，肥胖的2型糖尿病患者進行適當運動，效果甚至優於單純用藥。臨床實踐證實，肥胖的青年2型糖尿病患者在發病初期，通過控制飲食、適當運動等綜合療法使體重達標後，即使不服用降糖藥，也可能使血糖在2～3年內保持正常水平，部分患者甚至可以完全康復。這是因為運動能加速熱量消耗，提高胰島素敏感性，從而發揮降糖作用。
運動頻率與時長：每周進行3～4次中等強度的體育運動，每次30～45分鐘；若以減肥為目標，每天運動時間不得少於60分鐘。
運動強度的計算方法：可按運動時的心率來掌握，公式為：
運動心率＝0.5×（A－B）＋B
其中A為患者運動時能達到的最高心率，B為起床前的靜息心率。例如，某患者運動時最高心率為110次/分鐘，起床前心率為60次/分鐘，則其運動時最好將心率控制在每分鐘85次左右（0.5×50＋60）。實踐證明，按此標準運動30分鐘，可大量消耗體內熱量，並使血糖下降1～2毫摩爾/升。
肥胖的2型糖尿病患者應首選二甲雙胍、文迪雅（羅格列酮）、瑞彤（吡格列酮）、拜糖平（阿卡波糖）等藥物治療。研究發現，當糖尿病患者空腹血糖高於8.89毫摩爾/升時，胰島對血糖的控制功能會降至11%，此時必須將文迪雅與諾和龍或磺脲類藥物聯用，方可獲得良好療效。
關於優降糖：優降糖是磺脲類藥物中降糖作用最強的一種，應在餐前服用——餐後服3片也不及餐前服1片的效果。需要注意的是，肥胖的2型糖尿病患者最好不要使用優降糖，因為它會使人更加肥胖。
諾和龍：諾和龍是一種能模擬人體生理性胰島素分泌的新型降糖藥，其促胰島素分泌的作用短暫，兩餐之間不會刺激胰島素分泌，且對胰島細胞的損害比磺脲類藥物輕，也不會引起肥胖。
塞尼可（奧利司他）：減肥藥塞尼可能抑制胃腸道脂肪酶的活性，減少膳食中30%脂肪的吸收，同時具有降糖作用，安全性較好、副作用少。用法為每次120毫克，每日3次。
如果肥胖的2型糖尿病患者採取上述方法治療後血糖仍不能達標，並出現下列情況之一時，必須應用胰島素治療：
通常，肥胖的2型糖尿病患者可在白天口服3次二甲雙胍、拜糖平、文迪雅或瑞彤等降糖藥，再於臨睡前注射一次中效胰島素。中效胰島素可對抗肝糖輸出，抑制脂肪分解，從而有效降低患者的空腹血糖。
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