作者：李冰 崔丹 張斌 單晶 金瑞 丁惠國
來源：中華醫學研究雜誌 2003年3月第3卷第3期
在慢性肝病基礎上出現的糖尿病，臨床上稱為「肝源性糖尿病」（hepatogenous diabetes），是慢性肝病患者中十分常見的併發症。多數學者報道，肝硬化患者合併2型糖尿病的發生率約為15%～30%。肝源性糖尿病的發病機制目前尚未完全闡明，可能與2型糖尿病的發病機制有相似之處。迄今臨床上對肝源性糖尿病的治療尚無統一、規範的方案；由於肝硬化與2型糖尿病在治療上存在相互矛盾之處，血糖控制頗為困難。自2000年1月至2002年1月，本科共收治肝源性糖尿病患者217例，其中大部分未經系統治療。本文對其中28例患者的胰島素治療方法進行探討，現報告如下。
選取2000年1月至2002年1月住院的肝炎肝硬化合併2型糖尿病患者共217例。肝硬化診斷標準：①有慢性病毒性肝炎病史，伴肝功能失代償的臨床表現；②有門脈高壓表現；③B超或CT檢查符合肝硬化影像學改變。2型糖尿病診斷依據：①OGTT 2小時血糖＞11.1 mmol/L；②空腹血糖＞7.8 mmol/L；③慢性肝病史比糖尿病史至少早2年；④無糖尿病家族史。按入院先後順序隨機分為兩組：
（1）胰島素治療組：共28例，其中男23例，女5例，平均年齡53.9歲（28～70歲）；乙型肝炎後肝硬化23例，丙型肝炎後肝硬化5例；有大量飲酒史者11例，合併腹水者14例，合併出血者3例，合併感染者15例。
（2）對照組：為未系統治療的20例肝硬化合併2型糖尿病患者，其年齡、性別及肝功能與胰島素治療組比較，差異無顯著性。
（1）胰島素治療：①豬普通胰島素：首次劑量32 U/d（12 U、12 U、8 U，三餐前30分鐘皮下注射），其後根據空腹血糖調整至72～148 U/d；②人混合胰島素（中效70%、短效30%）：首次劑量16 U/d（8 U、8 U，早餐、晚餐前30分鐘皮下注射），其後根據空腹血糖調整至32～64 U/d。對需靜脈輸注葡萄糖的肝硬化患者，葡萄糖與胰島素比例採用1:3或1:4。
（2）基礎治療：護肝治療，積極控制腹水、出血、感染等併發症，給予維生素、白蛋白及抗生素等支持治療。
（1）空腹及餐後血糖：採用床旁快速血糖儀測定（美國強生PQJ22FDCK）；（2）肝臟生化指標：採用Olympus AU640全自動生化分析儀測定，質控由衛生部臨床檢驗中心負責；（3）肝硬化併發症：上消化道出血、腹水及感染（主要為自發性腹膜炎）。
顯效：①空腹血糖5～7 mmol/L；②肝臟生化指標明顯改善，併發症完全控制。有效：①空腹血糖7～9 mmol/L；②肝功能好轉，併發症基本控制。無效：①空腹血糖＞9 mmol/L；②肝功能無變化或惡化，併發症難以控制。
肝硬化病程與發生糖尿病的時間差平均為4.9年，最長10年。胰島素治療組中，顯效8例（27.59%），有效17例（62.07%），無效3例（10.34%）；其中2例因嚴重肝病（肝功能衰竭）死亡；4例仍有腹水、感染等併發症，22例併發症處理較好。對照組空腹血糖均大於9 mmol/L，且肝功能不易好轉，併發症較難控制。
肝臟在機體糖代謝調節中發揮著重要作用：血糖升高時，肝臟可合成肝糖原貯存、抑制糖原異生，並促使糖類轉化為脂類及非必需氨基酸；血糖降低時，又可將肝糖原分解為葡萄糖，加速糖原異生，以維持血糖濃度穩定。因此，肝功能異常即可引起糖類代謝障礙。早在20世紀初期，Hed及Conn等即報道肝硬化病人中12%～32%合併2型糖尿病。在糖耐量曲線高反應型中，肝硬化的發生率最高（60.6%），慢性肝炎次之（41.5%），急性肝炎僅為9.6%。亦有報道顯示，肝硬化患者葡萄糖耐量輕度減退者可達80%。研究表明，糖尿病的發病率與肝硬化的Child-Pugh分級及年齡增長有關；慢性HBV或HCV感染合併糖尿病的患者中，肝活檢證實僅29.7%無肝硬化。
肝源性糖尿病的發病機制目前仍不十分清楚，可能與2型糖尿病有相似之處，主要包括：外周組織胰島素受體數目減少、血漿胰高血糖素升高、體內存在抗胰島素性物質、肝病時酶活性降低以及肝病合併胰腺損害等。但胰島素抵抗被認為是肝硬化患者糖耐量異常及肝源性糖尿病的主要原因。迄今肝硬化胰島素抵抗的機制仍不完全清楚，可能與下列因素有關：（1）胰島素受體庫降解；（2）胰島素受體及受體後缺陷；（3）外周組織對胰島素的敏感性降低；（4）反饋調節素及細胞因子的作用異常。也有研究顯示，肝源性糖尿病患者的胰島素敏感性相對好於2型糖尿病，儘管他們同樣存在明顯的高胰島素血症。因此，Gentile等認為，與2型糖尿病患者相比，肝源性糖尿病患者應使用較小劑量的胰島素。然而本資料的觀察結果與之相反：臨床治療中宜採用較大劑量的胰島素，方能較滿意地控制血糖水平。
在臨床實踐中，對肝硬化合併2型糖尿病患者靜脈輸注葡萄糖時，胰島素與葡萄糖比例採用1:3或1:4；若空腹血糖＞9 mmol/L，則採用皮下注射胰島素治療，並根據三餐前30分鐘及睡前血糖、三餐後2小時血糖調整胰島素劑量。結果顯示，肝源性糖尿病患者普通胰島素最低劑量為72 U/d，最大劑量達148 U/d；人胰島素最低劑量為32 U/d，最大劑量64 U/d。即便如此，仍有約10%的肝源性糖尿病患者因胰島素劑量調整困難而導致空腹血糖控制不理想。此時可根據三餐後2小時血糖決定是否加用阿卡波糖。肝硬化合併2型糖尿病患者對阿卡波糖的耐受性較好，且無明顯毒副作用。實驗證明，阿卡波糖能增加腸道蠕動，刺激糖分解菌增生、減少蛋白分解菌，有利於血中氨基酸平衡。本研究還發現，肝硬化合併2型糖尿病經胰島素治療後，將血糖控制在＜9 mmol/L水平，可使患者適當增加進食量，有利於改善生活質量和肝功能。
糖尿病可嚴重影響肝硬化患者的生活質量和預後，並增加丙型或乙型肝炎患者發生原發性肝細胞癌（PLC）的危險。因此，肝源性糖尿病患者在治療肝硬化及其併發症的同時，必須使用胰島素有效地控制血糖。值得臨床醫師注意的是：肝源性糖尿病患者胰島素的用量比單純糖尿病患者的用量要大。
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作者單位：100054 首都醫科大學北京佑安醫院胃腸和肝臟病科
（收稿日期：2002-11-01）
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