Ⅰ型與Ⅱ型糖尿病的發病原理：遺傳、免疫與胰島素抵抗機制解析

遺傳與環境：發病的雙重條件

不論是Ⅰ型還是Ⅱ型糖尿病，均有遺傳因素存在。但遺傳僅屬於糖尿病的易感性，而非疾病本身；除遺傳因素外，還必須與環境因素相互作用，方能最終發病。

Ⅰ型糖尿病的發病原理

Ⅰ型糖尿病的發病與病毒感染及自身免疫機制密切相關，主要特點如下：

• 明顯季節性：多在寒冷季節病毒感染流行時發生。
• 病毒損害胰島：病毒感染後，胰島β細胞受到損害，β細胞顆粒明顯減少，中和抗體升高，胰島分泌功能障礙，組織遭受嚴重破壞，故糖尿病發病率增高。
• 自身免疫參與：患者常伴有其他自身免疫性疾病，並可在多種臟器檢出免疫抗體；由於淋巴細胞浸潤胰島，β細胞受到損害而發病。
• 發病閾值高：有專家認為，當90%以上的胰島β細胞被破壞時，才會發生臨床糖尿病（見圖1）。

糖尿病的主要病理生理變化（表6）

部位	糖代謝	脂肪代謝	蛋白質代謝
肝臟	葡萄糖進入細胞及利用↓；氧化磷酸化代謝困難；糖原合成↓、分解↑；糖原異生↑、肝糖原生成↑；糖酵解↓、戊糖支路↓、三羧酸循環↓	脂肪合成↓、動員分解↑；α-甘油磷酸↑、游離脂肪酸↑、酮體↑；甘油三酯↓、膽固醇↓（但成年型早期輕症者合成可↑）	氨基酸進入細胞↓、蛋白質合成↓；氨基酸轉化為糖↑（糖異生↑）、轉化為酮體↑（酮體生成↑）；尿素生成↑
肌肉	葡萄糖利用↓；丙酮酸、乳酸生成↑，加強糖原異生	同肝臟（脂肪動員分解↑）	蛋白質合成↓、分解↑；氮負平衡
脂肪組織	同上	脂肪合成↓、動員分解↑；α-甘油磷酸↑、游離脂肪酸↑、酮體↑	同上

Ⅱ型糖尿病的發病原理

Ⅱ型糖尿病的發病原理主要在於胰島素分泌不足，而這種分泌不足在糖尿病前期即已存在。約有80%的Ⅱ型糖尿病患者在發病前均有過食及肥胖病史，肥胖是產生胰島素抵抗性的主要原因。其發病與下列三點關係密切：

1. 胰島素受體或受體後缺陷：發生胰島素拮抗，使糖的攝取和利用減少，以致血糖過高。
2. 肝糖代謝紊亂：在胰島素相對不足與拮抗激素增多的條件下，肝糖原合成減少，分解及糖原異生增多，以致血糖濃度升高。
3. 胰島β細胞缺陷：分泌胰島素遲鈍，第一高峰消失，或分泌胰島素成分異常，以致胰島素分泌不足而引起高血糖。

持續或長期高血糖刺激β細胞分泌增多，但由於受體或受體後異常而呈現胰島素抵抗性及過度負荷，胰島的儲備功能耗損，以致胰島素分泌相對不足，最終β細胞功能衰竭而發病（見圖2）。

總結：Ⅱ型糖尿病中的高血糖是多種因素的綜合性後果，其中以胰島素受體或受體後缺陷與胰島素抵抗為主要環節，以內分泌對肝糖原的調節失常及β細胞本身的缺陷為基礎，在某些具有遺傳傾向性的條件下發病。

圖1　Ⅰ型糖尿病發病原理示意圖

1. 始動因素（如病毒感染等）
2. 抗原擾亂
3. 作用於有遺傳傾向的B淋巴細胞
4. 自身免疫反應調控失常（HLA-DW3-DR3、DW4-DR4等）
5. T淋巴細胞亞群失平衡：抑制性T淋巴細胞下降（Ts↓）、輔助性T淋巴細胞可能增多（Th↑）
6. 淋巴細胞細胞毒效應增強、B淋巴細胞產生抗體（ICA、ICSA、CF-ICA等）、K細胞活性增強
7. 胰島β細胞受抑制或被破壞，胰島素分泌減少
8. Ⅰ型糖尿病發生

圖2　Ⅱ型糖尿病中胰島素抵抗的發病示意圖

三大起始缺陷及其後果：

• 胰島素受體及受體後缺陷 → 肌肉、脂肪等組織攝取與利用葡萄糖減少
• 肝細胞缺陷 → 肝糖原沉積減少、肝糖輸出增多
• 胰島β細胞缺陷 → 分泌胰島素相對不足或異常

上述因素共同導致長期或持續高血糖，進而造成β細胞功能衰竭；一方面出現持續高胰島素血症（基值增高），使胰島素與受體結合減少；另一方面糖刺激後胰島素分泌減少，造成受體後糖代謝異常。兩者共同形成胰島素抵抗性。

近年來對Ⅱ型糖尿病發病原理的新觀點

1. 周圍組織，尤其是胰島素依賴的組織，如脂肪、肌肉和肝臟，存在胰島素抵抗。
2. 胰島素反應性分泌障礙，使餐後血糖升高。
3. 肝臟糖異生增加。
4. 血循環中存在非免疫性胰島素拮抗劑，使胰島素作用障礙。
5. 胰島素分子的化學性改變（即胰島素分子異構），使其生物活性降低、作用減弱。