二型糖尿病的發病原因：四大病理機制全面解析

二型糖尿病（又稱非胰島素依賴型糖尿病，NIDDM）的病機特點，在於胰島素分泌遲緩以及胰島素抵抗所造成的胰島素相對不足。患者在遺傳基礎上，因胰島素受體數目減少或親和力下降、受體與胰島素結合能力降低，加上胰島細胞對葡萄糖刺激的應激能力減弱等原因，出現胰島素分泌遲緩、分泌高峰後移以及胰島素抵抗，使胰島素無法正常發揮生理效應。此時血中胰島素水平雖然正常甚至偏高，但仍不足以維持正常的代謝需求，形成「胰島素相對不足」，血糖因此升高，最終導致糖尿病。引起胰島素相對不足的病理機制主要有以下四種學說：

一、胰島素受體學說

1. 受體數目與親和力決定胰島素敏感性

對胰島素敏感的組織細胞（如脂肪細胞敏感度約90%～98%、肌肉細胞約80%、肝細胞約65%），其細胞膜上都有數目眾多的胰島素受體。胰島素必須先與受體結合，才能發揮生理效應——當胰島素固定在細胞膜上的受體後，才能促使細胞周圍的葡萄糖進入細胞內被組織利用。

受體的數目及其對胰島素的親和力，與胰島素的生物效應有直接關係。在相同血漿胰島素水平下，受體數目越多或親和力越強，胰島素的作用能力就越強，即組織對胰島素越敏感；反之，當受體數目減少時，胰島素作用減弱，組織細胞對胰島素不夠敏感，也就是產生了「胰島素抵抗」。

2. 遺傳缺陷與肥胖的影響

二型糖尿病患者由於遺傳缺陷，細胞膜上的胰島素受體數目減少；或者受體數目雖不少，但存在缺陷、結合力減弱，表現為受體與胰島素的結合率僅約為正常人的40%，以致胰島素不能充分發揮正常的生理效應。

肥胖型糖尿病患者則因脂肪增多，體內胰島素受體數目顯著減少，產生胰島素抵抗，影響胰島素的生物效應；再加上飲食過量造成高胰島素血症，加重了胰島的負擔，形成惡性循環，最終導致胰島素相對不足的糖尿病。

3. 受體前與受體後缺陷

近年研究顯示，二型糖尿病在發病機理上不僅存在外周胰島素受體障礙或缺陷，還存在「受體前缺陷」與「受體後缺陷」：

• 受體前缺陷：指患者胰島細胞數量較正常人減少50%以上，胰島β細胞儲備功能減低；或存在胰島素結構缺陷，或體內形成胰島素抗體。
• 受體後缺陷：指因遺傳因素使靶細胞內酶系統異常，影響胰島素對細胞內物質代謝調節的控制，降低胰島素的生物效應。

以上環節——無論是受體本身，或是受體前、受體後障礙——都會影響胰島素作用的發揮，進而導致糖尿病發生。

二、葡萄糖受體學說

胰島素相對不足不僅與外周胰島素受體的數目和結合力有關，也與胰島β細胞對葡萄糖的反應失常、缺乏對葡萄糖的應激反應密切相關。

葡萄糖受體是存在於胰島細胞膜上、接受血糖刺激的受體，屬於一種β腎上腺素受體。當流經胰島血流中的葡萄糖濃度發生變化時，會刺激葡萄糖受體，透過cAMP並在鈣離子（Ca²⁺）作用下引起胰島素釋放。二型糖尿病患者存在對血糖反應異常、胰島素分泌減低的情況。這種分泌改變並非由於β細胞破壞或胰島素合成障礙，而是由於葡萄糖受體功能異常所致。

胰島素釋放曲線的異常

研究表明，讓二型糖尿病患者口服葡萄糖後觀察其胰島素釋放曲線，可發現多數病人與正常人不同：胰島素分泌量偏低，分泌高峰延遲出現——高峰不出現在服糖後20～60分鐘，而是延後至120分鐘左右。這說明二型糖尿病的發病不僅有外周組織對胰島素的抵抗，還存在β細胞分泌功能不正常，即合成與釋放胰島素的能力減低、釋放速度緩慢（提示β細胞存在內在缺陷）。

臨床觀察還發現，部分二型糖尿病患者在糖尿病前期，胰島素分泌量已開始減少，β細胞對葡萄糖刺激的反應降低；到了化學性糖尿病期，外周組織對胰島素不敏感；進入臨床期後，葡萄糖刺激胰島素分泌的能力進一步減退。因此，目前認為糖尿病患者胰島β細胞上的葡萄糖受體可能存在缺陷，這種缺陷與遺傳因素密切相關，但具體機理仍有待進一步研究。

三、雙激素學說

糖尿病血糖升高的發病機理，不僅由於胰島素相對或絕對不足，還與胰升血糖素（升糖素）的相對或絕對增高密切相關。正常人血糖過高時，升糖素分泌會受到抑制；但糖尿病患者在高血糖時升糖素不受抑制，尤其在酮症酸中毒時，血中升糖素可比正常基值高出2～4倍。升糖素明顯升高與胰島素相對或絕對不足共同作用，引起並加重血糖濃度的升高。胰島素不足既不能有效降低血糖，也不能抑制升糖素；而升糖素的異常增高反過來又抑制胰島素分泌，使胰島素更加不足，二者相互作用令血糖更高，病情加重。

從組織學上看，胰島α細胞與β細胞分布密切，胰島素與升糖素對維持糖代謝穩定都起重要作用。雖然糖尿病與胰島素關係密切，但升糖素增高在糖尿病發病中同樣具有重要地位。

升糖素致高血糖的證據

研究表明，升糖素對糖尿病的作用主要是增加肝糖原分解及糖異生、減少糖原酵解、促進脂肪分解，因此升糖素增多時會出現高血糖。主要的實驗及臨床依據包括：

1. 多項臨床與動物實驗證實，各類型糖尿病或非糖尿病狀態下的高血糖症，均伴有相對或絕對的高升糖素血症，包括人類原發性糖尿病、中國田鼠糖尿病、犬及大白鼠四氧嘧啶性糖尿病、大白鼠鏈脲佐菌素糖尿病、大白鼠抗胰島素血清性糖尿病、犬由氯苯甲噻二嗪及甘露庚酮糖所致的糖尿病，以及急性創傷、燒傷、心肌梗塞、出血性休克時的應激性高血糖症等。這說明引起高血糖的主要因素不僅僅是胰島素相對或絕對不足，還有相對或絕對的升糖素增多。
2. 用生長抑素同時抑制升糖素及胰島素分泌後，再滴注外源性升糖素，血糖隨之升高，且此時的血糖升高無法用胰島素防止。可見外源性升糖素的升血糖作用大於胰島素的降糖作用，血糖升高主要由升糖素起主導作用。
3. 給糖尿病患者或四氧嘧啶性糖尿病犬滴注生長抑素後血糖下降，且此效應在垂體切除後仍然有效，可見生長抑素的作用並非通過抑制生長激素等垂體激素，而主要是通過抑制升糖素而發揮。

四、神經多肽學說

近年來根據國外資料，不少學者認為二型糖尿病不僅由原發性胰島功能衰竭所致，還由於基因決定的對內源性神經多肽過度敏感，引起交感神經過度興奮及腎上腺素分泌亢進，使肝糖原釋出增多、胰島素釋放受到抑制。

實驗研究表明，大劑量的阿片神經多肽可引起高血糖，嗎啡也有升高血糖的作用。若將嗎啡注入貓的腦幹，可迅速引起嚴重高血糖；β-內啡肽具有同樣作用。若切除交感神經或腎上腺，則其高血糖作用減弱，說明其機制位於中樞神經，通過交感神經而導致高血糖。

另有報道指出，低濃度內啡肽注射至離體胰腺能刺激胰島素分泌，而高濃度則反而抑制胰島素分泌。由此可見，神經多肽可通過腦幹（中樞作用）及β細胞（外周作用）兩個途徑引起高血糖，而在β細胞層面，可因劑量不同而產生相反的效應。