糖尿病是怎麼引起的？解析1型與2型糖尿病的常見致病原因

糖尿病在尚未發病時較容易透過生活調整加以預防，但一旦確診，治療往往變得複雜而漫長。此病在中老年族群中尤為多見，一旦罹患，不僅對身體健康造成嚴重傷害，也會大幅影響日常生活品質。因此，了解糖尿病的成因，是做好預防的第一步。本文將從1型與2型糖尿病兩大類型，深入解析其發病原因。

一、1型糖尿病的發病原因

1型糖尿病確切的病因及發病機制目前尚不完全清楚，一般認為是遺傳因素與環境因素共同作用的結果，主要由免疫介導的胰島B細胞選擇性破壞所致。

1. 遺傳因素

（1）家族史

1型糖尿病具有一定的家族聚集性。研究報告指出：雙親有糖尿病史者，其子女罹患1型糖尿病的發病率為4%～11%；兄弟姐妹之間的家族聚集發病率為6%～11%；同卵雙生子同時發病的機率則不到50%。

（2）HLA與1型糖尿病

人類白細胞抗原（HLA）基因位於第6對染色體短臂上，是一組密切連鎖的基因群，由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三類基因編碼：

• Ⅰ類基因區域：包括HLA-A、HLA-B、HLA-C及其他功能未明的基因與假基因，其編碼的抗原分子存在於全部有核細胞表面，負責將外來抗原遞呈給CD8+ T淋巴細胞；
• Ⅱ類基因區域：主要包括HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP三個亞區，分別編碼DR、DQ和DP抗原，存在於成熟B淋巴細胞及抗原遞呈細胞表面，負責將抗原遞呈給CD4+ 細胞；
• Ⅲ類基因區域：編碼某些補體成分在內的可溶性蛋白，如C2、C4A、C4B、腫瘤壞死因子（TNF）和熱休克蛋白（HSP）等。

HLA透過主要組織相容性複合體（MHC）的限制作用，參與T淋巴細胞識別抗原、免疫細胞間的相互作用，以及自身耐受的形成與維持，在識別自身與異己、誘導和調節免疫反應等方面扮演重要角色。因此，HLA與包括1型糖尿病在內的多種自體免疫疾病密切相關。

研究已證實，某些HLA抗原與1型糖尿病有強烈相關性：在一個有1型糖尿病患者的家族中，HLA抗原相同的兄弟姐妹發病機率為5%～10%，而非HLA相同者不到1%。在高加索人群中，95%的1型糖尿病患者帶有HLA-DR3或HLA-DR4，而非糖尿病患者中僅佔45%～50%；HLA-DR2則對避免1型糖尿病具有保護作用。

此外，HLA-DQ基因被認為是1型糖尿病易感性更具特異性的標誌，決定B細胞對自身免疫破壞的易感性與抵抗性。研究發現，若兩個等位DQβ鏈的第57位均為天門冬氨酸，通常不易發生自身免疫性糖尿病；若兩個等位點皆為非天門冬氨酸，則對1型糖尿病強烈易感。HLA-DQA1鏈第52位的精氨酸同樣是易感基因，當個體同時為「DQβ鏈57位非天門冬氨酸純合子」與「DQA1鏈52位精氨酸純合子」時，患病相對危險性最高。這也解釋了為何HLA-DQ與HLA-DR位點聯合出現時，比單獨出現具有更高的發病風險。

（3）HLA與1型糖尿病亞型

依據HLA表現型對1型糖尿病進行亞型分類，對臨床鑑別與病因分析具有重要意義。一般認為：

• HLA-DR3/DR3型：多導致原發性自體免疫疾病，患者常合併其他自體免疫性疾病（如腎上腺皮質功能不足、橋本甲狀腺炎等），以女性多見，起病年齡較大；
• HLA-DR4/DR4型：代表以原發性環境因素為主要誘因，結果引發繼發性自身免疫反應，患者與其他免疫內分泌疾病幾乎無關，以男性多見，起病年齡較輕。

有報告針對745例1～19歲起病的1型糖尿病患者進行HLA分型，顯示HLA-DR3患者較HLA-DR4患者起病時病情較輕、酮尿程度較輕，且隨後部分緩解的傾向更大。

2. 環境因素

（1）病毒感染

1型糖尿病的發生常與某些感染有關，或在感染後隨之發生。常見的感染原包括腮腺炎病毒、風疹病毒、巨細胞病毒、麻疹病毒、流感病毒、腦炎病毒、脊髓灰質炎病毒、柯薩奇病毒及EB病毒（Epstein-Barr病毒）等。值得注意的是，病毒感染後是否發病，可能由先天因素決定——若兩人（如同胞兄弟姐妹）暴露於相同的病毒感染，可能表現出相似的病毒抗體升高，但糖尿病可能僅在其中一人身上發生，這正是內在遺傳易感性差異所致。易感性可能意味著B細胞對特定劑量病毒的敏感性，或對病毒抗原、輕微B細胞損害過程中釋放的自身抗原產生自身免疫反應的傾向。

（2）牛奶與嬰兒餵養

近年有研究報告指出，出生後3個月內以牛奶或牛奶製品配方餵養的兒童，發生1型糖尿病的風險較高，引起廣泛關注。研究認為，牛奶中的某些蛋白質成分可能是致病因素之一，例如牛血清白蛋白——大多數1型糖尿病患者體內可檢測到針對牛血清白蛋白的抗體，該抗體能與胰島B細胞溶解物中分子量69000的蛋白質發生沉澱反應。抗體的產生被認為是由於嬰幼兒腸道通透性允許蛋白質進入血液循環，被視為外來抗原而誘導體液免疫，進而引發與胰島B細胞69000蛋白質交叉的體液和細胞免疫反應，最終導致B細胞破壞。此外，β乳球蛋白和酪蛋白也被認為是1型糖尿病的獨立危險因素。另有推測指出，使用高熱量配方牛奶餵養嬰兒，可能在幼年期引起胰島素分泌升高及胰島B細胞抗原遞呈作用增強。

不過，也有觀點認為牛奶與1型糖尿病的關係尚不明確，牛奶蛋白作為1型糖尿病始發因素的說法仍存在較大爭議，有待更進一步的研究證實。

3. 遺傳與環境因素的相互作用

遺傳和環境因素對不同個體1型糖尿病發病的影響程度各不相同。環境因素如何啟動胰島B細胞的自身免疫反應過程，目前仍不完全清楚。一般而言，1型糖尿病需要具備易感性的遺傳背景，即某些環境物質誘發具遺傳易感性個體的B細胞發生自身免疫反應。有一種假說認為：當環境因素對B細胞造成的損害超過個體遺傳所決定的耐受程度時，便會發生1型糖尿病。

具體機制上，環境因素可透過釋放細胞因子（如白介素-1〔IL-1〕或腫瘤壞死因子-α〔TNF-α〕），對B細胞造成特異性或非特異性損害；遺傳因素則起允許作用，並決定B細胞最初受損及自身免疫啟動的易感性。罕見情況下，特異性B細胞毒物質可直接跨過自身免疫環節，造成B細胞大量受損；較常見的情況則是反覆的B細胞損傷，在遺傳易感個體中誘發繼發性抗B細胞自身免疫反應——此類自身免疫也可能在無環境因素參與下自發發生。B細胞死亡的最終共同途徑，可能來自過量氧自由基或一氧化氮（NO）對B細胞的破壞。

二、2型糖尿病的發病原因

2型糖尿病的病因目前尚不明確，一般認為屬於具有強烈遺傳性的多基因遺傳異質性疾病，主要環境因素包括肥胖、活動量不足和老齡化等。其發病機制主要有兩種模式：

• 以胰島素抵抗為主，伴隨胰島素分泌不足，且胰島素抵抗通常先於胰島素分泌障礙出現；
• 以胰島素分泌不足為主，伴或不伴胰島素抵抗。

雖然2型糖尿病具有遺傳異質性，但大多數伴有空腹高血糖的患者，其特徵性表現為胰島素抵抗、胰島素分泌障礙和肝臟葡萄糖產生增加。

結語：認清病因，才能有效預防

只有在日常生活中徹底了解糖尿病的發病因素，才能更好地落實預防工作。建議大家合理安排飲食、少食多餐、控制食量，多攝取對健康有益的食物，並保持適度運動、維持理想體重，提前防範疾病的發生。唯有認清糖尿病的發病原因，才能在預防與治療上掌握更大的主動權。