什麼原因引起糖尿病？遺傳、免疫與環境因素全面解析

糖尿病的病因長期以來是全球醫學界的重要研究課題。經過數十年的深入研究，醫學界一致認為糖尿病是一種複合病因的綜合病症。雖然其完整發病機制至今尚未完全闡明，但透過臨床流行病學、遺傳學、免疫學、病毒學、病理學及內分泌代謝病學等多學科的綜合研究，已確認糖尿病的發生與下列因素密切相關。

一、遺傳因素：遺傳的是「易感性」，而非疾病本身

早在60餘年前，國際醫學界就發現糖尿病患者的親屬中，糖尿病的發生率顯著高於普通人群。遺傳是指某種特性透過細胞染色體上的基因傳遞給子代。由於單卵雙胞胎具有完全相同的染色體，因此成為研究遺傳性疾病的理想對象。

英國學者Pyke對單卵雙胞胎進行了長達20餘年的隨訪觀察，並於1982年總結了200對單卵雙胞胎糖尿病的調查分析，其中胰島素依賴型糖尿病（IDDM）147對，非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM）53對。若雙胞胎先後均發生糖尿病稱為「一致」，僅其中一人患病則稱為「不一致」。結果顯示：

• 胰島素依賴型糖尿病雙胞胎一致率為54.4%；
• 非胰島素依賴型糖尿病雙胞胎一致率高達90.6%。

由此可見，非胰島素依賴型糖尿病的遺傳傾向明顯強於胰島素依賴型糖尿病。

糖尿病屬於多基因遺傳

糖尿病究竟透過哪些基因、以何種方式遺傳，目前尚未完全清楚，但主流觀點認為其屬於「多基因遺傳」，主要依據包括：

1. 糖尿病的發病率及臨床表現存在明顯的種族差異；
2. 糖尿病有多種臨床類型，例如青少年期發病的非胰島素依賴型糖尿病（MODY）已被證實為常染色體顯性遺傳疾病；
3. 已發現40餘種遺傳病伴有糖耐量低減或糖尿病，例如Wolfram綜合征，表現為視神經萎縮、耳聾、尿崩症及糖尿病。這些遺傳病由不同基因位點突變所致，但均可影響糖代謝並產生高血糖，表明多個基因與糖代謝相關；
4. 糖尿病動物模型同樣表現出遺傳異質性，如日本的NOD鼠表現為胰島素依賴型糖尿病，而紐西蘭的NIO鼠及Wellesley鼠則表現為非胰島素依賴型糖尿病。

綜上所述，多數糖尿病學者認為，糖尿病是由多個基因變異使個體產生糖尿病易感性所致。換言之，透過基因遺傳的並不是糖尿病本身，而是對糖尿病的「易感性」；在此基礎上，再加上環境因素（如病毒感染、肥胖等）的作用，才會發生糖尿病。

二、人類白細胞抗原系統（HLA）與自身免疫機制

人類白細胞抗原系統（HLA），又稱主要組織相容性抗原系統（MHC），其控制基因位於第六對染色體短臂上。HLA系統包括三大類抗原：

• 第一類抗原：HLA-A、-B、-C抗原，廣泛分布於真核細胞表面，參與細胞介導免疫，主要與器官移植的免疫排斥反應相關；
• 第二類抗原：以D抗原系列為主，即HLA-DP、-DQ、-DR抗原，分布於B淋巴細胞、巨噬細胞、內皮細胞及活化的T淋巴細胞表面，主要與自身免疫疾病的發病機制相關；
• 第三類抗原：C2、BF、C4A及C4B等補體系統成分。

透過分離血液中的淋巴細胞，並以免疫學方法分析B淋巴細胞表面的HLA第二類抗原，研究發現胰島素依賴型糖尿病與HLA密切相關：HLA-DR3、-DR4抗原頻率顯著增高，而HLA-DR2抗原頻率顯著減少。

從家系分析來看，兄弟姐妹的HLA單倍型與患病風險密切相關：若兩個單倍型都與患者相同，發生糖尿病的機會為1/5；若只有一個單倍型相同，機會為1/20；若兩個單倍型都不同，機會僅為1/100。HLA的這種特異性改變，說明胰島素依賴型糖尿病屬於自身免疫性疾病。相比之下，非胰島素依賴型糖尿病患者的HLA分型與普通人群無明顯差異，不具特異性。

三、環境因素：誘發疾病的關鍵外因

對於具有糖尿病易感性遺傳基礎的人而言，環境因素在其發病及病情進展中起著重要作用，主要包括以下幾個方面：

1. 病毒感染

早在1864年，挪威醫生就發現一例腮腺炎患者在病後不久發生糖尿病，此後有關病毒感染引發糖尿病的報告絡繹不絕。與糖尿病相關的病毒包括腮腺炎病毒、風疹病毒、柯薩奇病毒、巨細胞病毒以及腦炎、心肌炎病毒等。病毒感染破壞胰島細胞的方式可能有三種：

（1）急性壞死：病毒透過易感個體胰島細胞膜上的病毒受體進入B細胞，使部分B細胞發生急性壞死，繼而細胞溶解。1988年，英國倫敦聖瑪麗醫院急診收治一名22歲的中國男性青年，以腹部不適及嘔吐36小時為主訴，既往體健。急查血糖高達92mmol/L，血漿胰島素＜2μU/L，血pH值7.1，診斷為胰島素依賴型糖尿病合併酮症酸中毒，入院搶救1小時無效死亡。死後34小時屍檢發現胰島B細胞全部壞死，而胰島A、D細胞均正常，胰島中有大量淋巴細胞、嗜酸細胞、巨噬細胞及多形核白細胞浸潤。雖然死前未能進行病毒血清學檢查，但根據組織學病變判斷，應為病毒引起的急速、全面的胰島B細胞壞死，病程之短實屬罕見。

（2）長期潛伏感染：病毒進入B細胞後長期滯留，使細胞生長速度減慢、壽命縮短，B細胞數量逐漸減少，並激發自身免疫系統，若干年後出現糖尿病。例如風疹病毒可在胎兒期入侵，經數年或十餘年後出現臨床糖尿病。美國曾觀察241例先天性風疹綜合征患者，發現其中30例患糖尿病、17例糖耐量低減；澳洲報告的45例先天性風疹綜合征中，有9例發生糖尿病。

（3）基因整合：病毒經B細胞膜受體進入細胞後，其核酸編入宿主B細胞基因，使胰島素基因發生變異，合成異常胰島素。

需要指出的是，病毒感染雖是青少年發生IDDM的重要環境因素，但發病仍須以遺傳易感性為基礎，並伴隨感染後引發的自身免疫反應。

2. 肥胖

肥胖是非胰島素依賴型糖尿病發生與發展的重要環境因素。肥胖指體重超過標準體重20%；若按體重指數（BMI）計算，即BMI＝體重（kg）÷身高²（m²），男性BMI≥25、女性BMI≥27即屬肥胖。

據美國報道，30歲以上發病的糖尿病患者中，約80%～90%體重超過理想體重15%。1981年，鐘學禮教授報告了我國30萬人口的糖尿病普查結果：體重超過理想體重10%以上的人群中，男性糖尿病患病率為23.20‰，女性為18.05‰；而正常體重者的患病率僅為4.08‰和3.66‰。

肥胖者由於胰島素靶細胞上的胰島素受體數量減少，或胰島素與受體結合後細胞內反應存在缺陷，體內產生胰島素抵抗而出現高血糖。肥胖持續時間越長，越容易發生高血糖。肥胖的成因與家族性遺傳有關，但多數源於長期攝取過多高熱量、高糖、高脂飲食，加上體力活動減少，導致體內脂肪儲存增加。

3. 化學毒物

可直接損害B細胞的物質包括四氧嘧啶和鏈脲菌素，以及曾在美國和韓國作為滅鼠藥使用的吡甲硝苯脲。這些化學毒物所致的糖尿病較類似於IDDM，但在人類IDDM的病因學中意義不大，僅能藉此說明「細胞破壞」是發病機理中的重要環節，而大多數患者的病因並非這些毒物。

4. 飲食中某些食物成分

冰島男孩的IDDM發病多見於10月出生者，因此一般懷疑與其母親在懷孕前後（正值聖誕節期間）大量食用含亞硝基化合物的保存肉類有關。動物實驗已證實，讓幼仔食用熏製肉可誘發糖尿病。

5. 營養不良

文獻報道，非洲或東南亞一些以木薯為主食的國家和地區所發生的糖尿病，臨床表現既不同於IDDM，也不同於NIDDM，可能與食用木薯有關。在大量攝取木薯而蛋白質攝入極低的情況下，特別是含硫氨基酸不足時，可造成氰化物在體內蓄積，進而損傷胰腺。此外，動物實驗及臨床觀察均證實，長期蛋白質營養缺乏可導致胰島素分泌減少及糖耐量低減。

四、其他相關因素

此外，長期過度緊張的精神壓力，以及影響糖代謝的藥物（如利尿劑、糖皮質激素、類固醇類口服避孕藥等），均會增加胰島素需求量、加重胰島B細胞的負荷，同樣是誘發糖尿病的環境因素之一。

結語

總而言之，糖尿病的發生是遺傳易感性與多種環境因素共同作用的結果。了解自身家族病史、維持健康體重、均衡飲食、適度運動，並避免相關病毒感染及有害物質接觸，是預防糖尿病的重要措施。若您具備相關風險因素，建議定期監測血糖，及早發現、及早干預。